故事从…安娜博士小麦

癌症生物学的复杂性总是让我感到惊讶。不管你学了多少、发现了多少、理解了多少,总感觉只是个开始,就像大自然筑起了一道无法穿透的墙,人类的心灵永远无法突破。

我作为生物学本科学生的第一个研究项目是研究一个小分子是如何被另一个小分子控制的,以及它在神经再生中扮演的角色。我记得我花了几个小时试图弄明白所有的拼图是如何组合在一起的,以及为什么在成千上万的其他分子中,分子是特别的。然而,在某些时候,我意识到这是不可能的——这只是人类大脑要记住所有2万个基因名以及与之相关的所有途径是很复杂的(不过,我必须说,我遇到过的人似乎差不多做到了这一点)。我当时并不知道,但就是在那个时候,我决定成为一名计算生物学家,尽管我几乎不能写3行代码!

作为计算生物学和生物信息学领域的癌症研究人员,数据(不是移液管!)是我们的面包和黄油。当你说到数据时,人们会想到不同的东西——“数字”、“数字”、“存储”——但对我来说,它代表了一个未被发现的网络和模式世界。在一个复杂的网络中,一个角落的微小变化就可能产生级联效应,破坏整个系统,将一个正常细胞转变为癌细胞。或者,表面上看似随机的基因活性变化,或者细胞中帮助肿瘤生长的变化,实际上是一种一致的——尽管很复杂——模式的一部分。这是我所从事的所有项目的共同点——我寻找“模式”,即“网络”。换句话说,我试图定义管理系统的“规则”。

在我的第一个计算项目中,我们想探索癌症细胞是否不再依赖于器官的一部分,而是开始类似于单细胞有机体,比如细菌。为了回答这个问题,我们使用了基因活动水平上的数据——也就是说,观察在任何时间点,在癌症中哪些基因被打开或关闭。在实践中,这意味着我们要在20,000个基因和10,000个样本(即2x108个数据点)中寻找一种“模式”,而我们不知道这种模式是什么,也不知道如何找到它。最后,我们发现了生物网络的基本结构,其中关键的相互作用被突变破坏。这样,我们对癌症基本生物学的理解又增加了一层新的层次。

与癌症有关的基因之间的联系网络,就像这个,通常看起来像花。是巧合还是暗箱操作?

我最新的项目主要是翻译,我们试图确定前列腺癌患者可能对免疫疗法有反应。为此,我们使用了一种令人兴奋的新类型的数据和分析——组织显微镜图像的空间分析。在这里,计算的目标也是找到模式,但是另一种类型——免疫细胞如何与肿瘤细胞相互作用。不幸的是,组织是凌乱的,我在这里的问题不是“模式是什么”,而是“我们可以测量什么,我们如何测量?”他们说一张图片胜过千言万语,但不幸的是,他们没有给你p值或数据分布,你可以添加到出版物。

我们很快意识到我们需要建立新的工具来解释这些数据。我现在正在整合从地理学和生态学领域借来的定量方法,来发现和量化隐藏的模式,而不需要依靠人类的眼睛。到目前为止,我们已经发现免疫细胞的特定空间模式与免疫抑制或肿瘤免疫识别有关,我们感兴趣的是了解它们如何与疾病进展、转移和治疗反应有关。

我们现在处在生物和医学的大数据时代,我们当然可以看到基因组学在临床中的常规应用,帮助治疗的临床医生做出决定。然而,对我来说,主要的挑战之一是跨生物层次的数据集成。我们在DNA水平上看到的改变模式如何转化到细胞水平,然后转化到组织,有机体,并最终成为疾病侵袭性的决定因素,患者对治疗的反应和预后?这些系统是如何建立起来的?支配这些系统的总体规则和模式是什么?

作为人类,我们能理解它吗?还是像我本科时想的那样,只是太复杂了?

我会让我的博士后自我回答:不。我们只需要正确的心态、问题和工具。我们只需要计算生物学。

安娜·特里戈斯博士是计算生物学、生物信息学和前列腺癌博士后研究员。她的专长包括基因表达、基因组学、基因网络和组织显微镜图像分析。2019年,她获得了约瑟夫·萨姆布鲁克杰出研究奖和研究生研究奖章。

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