来自... Dr Dane Newman的故事

回到1997年,我的不可思议的17岁的年轻人痴迷于海洋,鱼类和钓鱼,我强烈地希望我未来的职业生涯反映这种激情。

戴恩纽曼博士

我曾经写过的最受欢迎的作者,“我们在工作中花费大部分行走的生活 - 在往常被我们不可思议的年轻人选择的职业中”。回到1997年,我的不可思议的17岁的年轻人痴迷于海洋,鱼类和钓鱼,我强烈地希望我未来的职业生涯反映这种激情。两年后,高中齐全,我在墨尔本郊区留下了我的童年回家,在维多利亚西南海岸旅行到瓦南斗争,在迪肯大学进行渔业管理和水产养殖学士学位。

尽管本科课程基本上没有什么启发性,但正是在我的荣誉年,我第一次真正体验了科学过程,而且我陶醉其中!那一年,我的任务是调查海洋扫掠——一种在澳大利亚南部海岸常见的未得到充分研究的咸水鱼类。我花了很长时间戴着面罩、潜水器和矛收集样本,同时不断受到南大洋汹涌波涛的冲击。虽然海洋潜水是困难的,也不是长期可持续的,但我享受科学的过程,并为拼凑数据和创建一个连贯的整体而感到极大的快乐和自豪。第二年,当我获得攻读博士学位的奖学金时,我欣然接受了这个机会。

这次我选择留在陆地上攻读博士学位。我的博士研究是在室内水产养殖系统中研究默里鳕鱼(澳大利亚最大的淡水鱼种)的繁殖生物学和繁殖。我的实验数据导致了四篇主要研究论文的发表,也许最重要的是,我对科学研究的热爱持续增长。科学世界让我着迷(请原谅我的双关语),现在我获得了博士学位,我急切地想在未来追求这条职业道路。

但现在你一定在想,“一个被美化的养鱼户怎么会沦落到癌症研究的地步?”答案很大程度上是偶然的。

在我的博士毕业后,旅程只开始了四个月的时间,当我的生活被完全颠覆了。常规血液测试显示出异常高的白细胞计数。一周后,骨髓活检证实了对原发性髓颤的诊断 - 一种慢性血癌,慢性血癌逐渐伤害骨髓,最终导致严重的贫血和预期寿命约为3-11岁。我唯一的治疗希望是一种骨髓移植,但鉴于我的疾病仍处于早期阶段,移植程序带来了太多风险,以证明作为第一线治疗。I was told by my doctor that I would need to ‘earn’ my right to receive a transplant – that is, my body would need to deteriorate to a point where the risks of a transplant where no longer overshadowed by the immediate risks of the disease.

诗人杰森·施押师写道,“癌症是一个巨大的机会,让你的脸上压在你的死亡率上。”在只有29岁的时候,我突然发现自己没有逃脱的那个玻璃。诊断后的最初几个月是残酷的,创伤性和关于科学专业生涯的任何挥之不去的想法似乎不再重要,甚至是微不足道的。幸运的是,我让我的伴侣和未来的妻子 - 在我身边,她(并继续)是一个令人难以置信的支持和舒适的来源。我的医疗旅程也意味着我回到了墨尔本,随着时间的推移和初步震荡慢慢消散,我开始再次找到我的脚并开始寻找工作。

不出所料,这个大城市并没有给一个刚毕业的鱼类研究人员很多机会,但我在这种糟糕的情况下做到了最好。经过几个月的求职申请、没完没了的电子邮件、电话和上门拜访,我幸运地获得了一份短期合同,在沃尔特和伊莱扎霍尔研究所(WEHI)的癌症和血理科Graham Lieschke教授的实验室担任研究助理。在被诊断出患有血癌后,立即在血癌研究实验室获得一份工作,有很多事情可以说,但我可以向你保证,这只是一个巧合——我当然没有任何为自己的疾病找到治愈方法的雄心壮志。我被聘用是因为Lieschke教授的专长是斑马鱼——一种小型观赏鱼物种,也是一种重要的生物医学动物模型——我被带到船上,帮助创建一个低温保存的斑马鱼精子库,作为罕见基因突变的组织库。这个项目与传统的医学研究还有很长的路要走,但这份斑马鱼的工作意味着我“迈出了”生物医学研究界的“一步”。

我在Lieschke实验室的时间只持续了9个月,研究资金就枯竭了,我又开始找工作了。不过,这次我更容易引起潜在雇主的兴趣了,这无疑得益于利斯切克教授的出色推荐,以及我简历上列出的少许新的“生物医学经验”。很快,我就得到了一个研究助理的职位在世界卫生组织的分子免疫学部门与Erika Cretney博士和Gabrielle Belz教授。这一次,我看不到一个鱼缸,我现在必须习惯和老鼠一起工作。看来在可预见的将来我都要待在陆地上了!

Belz Lab专注于一组称为“T”细胞的免疫细胞。T细胞是抗菌和癌症的最佳防御之一,它们代表了一个奇妙的微调杀戮机。当T细胞对感染响应时,它们必须在有效杀死感染/突变细胞之间协调难度平衡,同时最小化对健康组织的侧支损伤(从而避免自身免疫疾病)。Belz实验室的主要焦点是识别将允许T细胞导航健康和疾病之间这种狭窄桥梁的分子机械。虽然我发现这个主题深深令人着迷,但我在Belz实验室的生活开始,几乎没有细胞,分子或免疫研究的经验,所以我的前几年就像学习外语一样。贪心地,我在Cretney博士和Rhys Allan博士以及随着时间的推移,我逐渐说话并找到了我的凹槽。

在世界卫生组织分子免疫学部门工作5年后,我发表了几篇免疫学论文,并在Laura Mackay博士和Frank Carbone教授实验室的Peter Doherty研究所获得了我的第一个博士后职位。重点在麦凯/痈实验室是一种专门的T细胞称为“Tissue-Resident记忆T细胞”或“TRM”,我是来帮助理解独特的分子程序允许TRM适应和维护永久居留在non-lymphoid组织如皮肤和内脏。这些研究继续扩展了我的知识和对T细胞在感染期间和感染后所表现出的巨大可塑性和环境适应性的洞察力。

在我博士后的后期,也就是我最初诊断的7年后,我的疾病开始追上我。一系列不达标的肝功能测试意味着是时候进行骨髓移植了。考虑到我的年轻和相对较低的发病率,移植成功的几率对我有利。然而,严重并发症和死亡的风险仍然非常真实。我处理手术前的恐惧和不确定性的方法之一就是把它写下来。你可以在这里读到我的移植历程:https://dnewman80.wixsite.com/mfandme/home

我的骨髓移植过程始于一个为期一周的强化化疗方案,它摧毁了我现有的病变骨髓。来自相容的捐献者(一位来自昆士兰的匿名绅士)的干细胞被注入我的血液,然后它们迁移到我最近清空的骨髓腔中。几周后,干细胞再生成一个全新的、健康的造血系统。很神奇的嘿!当然,这种描述是对一个非常复杂的过程的明显简化,这个过程有许多危及生命的风险,当然也不能保证成功。其中一个主要的危险因素是移植物抗宿主病(GVHD),即供者新发展的免疫系统开始识别宿主(例如我)为外来物,并开始攻击健康组织。在所有接受供者干细胞的移植患者中,约有10%会死于严重的移植物抗宿主病。这种疾病的有害影响主要是由被释放的杀伤T细胞精心安排的。弱的或不平衡的分子信号通常指示这些细胞平静下来,关闭或死亡,这意味着这些细胞无法抑制其破坏性的热情,突然,皮肤,肝脏和肠道不再免于免疫攻击。

除GVHD外,骨髓移植后的另外两个主要危险因素是感染和复发(即原癌复发)。这些情况通常是免疫力低下或被抑制的结果——本质上,与GVHD发生的情况相反。在这种情况下,使T细胞得以激活、启动和存活的分子机制不平衡或出现故障,从而使条件致病菌和恶性细胞得以生长和繁荣。因此,骨髓移植要成功,避免移植物抗宿主病、感染和复发,新建立的免疫系统必须找到并维持低活化和高活化之间的紧密调节平衡。

我的生命归功于捐赠者完美平衡的免疫系统。在移植手术后的几个月里,我的皮肤和肝脏出现了轻度的GVHD,但这并不足以造成任何严重的损伤,而且很快就痊愈了。然而,我的医生并没有把这种温和的、可治疗的GVHD看作是一种负担,而是把它看作是一个“令人鼓舞的迹象”,我的捐赠者的T细胞在它们的新家似乎很快乐,运作良好。它们不仅能保护我不受感染,而且还能识别并消灭我体内残留的任何疾病。最终,来自一个完全陌生的人的T细胞给了我第二次生命的机会,我将永远感谢他,以及皇家墨尔本医院的医学界和彼得麦克给了我这份非凡的礼物。

而我的T细胞管理摧毁我的疾病,我也意识到这里的小分子像差或可能会让这种微妙的平衡造成严重的平衡,让我陷入严重危险。在移植新的免疫系统时,它真的是治愈和死亡之间的细微线。

这些天,我在PeterMac的Ricky Johnstone教授的实验室做博士后,在那里我们正在研究使用小分子抑制剂来恢复病人对肿瘤的T细胞反应。我们很少注意到某人的免疫系统什么时候能有效地对抗癌症,只有在肿瘤能够逃脱免疫控制的情况下,我们才开始了解人类免疫的缺陷。在许多癌症患者中,T细胞对肿瘤的反应(随着时间的推移)已成为低激活的保护机制,以最大限度地减少对健康组织的附带损害。问题是,如果T细胞反应不能恢复到可以清除肿瘤的水平,病人就会死亡。我目前的研究是试图了解导致T细胞抑制其活性的分子机制,并确定可能有助于颠覆这些过程并重新建立抗肿瘤T细胞拯救生命的功能的小药理学抑制剂。必须恢复平衡!

图的传说:抗肿瘤T细胞(小透明细胞)瞄准和杀死癌症的延时摄影。活癌细胞以绿色显示并在杀手摧毁时变红。相比之下,另一组癌细胞(以蓝色显示)对T细胞来说是无法辨认的,并且在很大程度上逃避死亡。照片信用:Kelly Ramsbottom。

戴恩·纽曼博士是瑞奇·约翰斯通教授领导的基因调控实验室的博士后研究员。他的专长包括T细胞免疫学和恶性和感染性疾病的临床前模型。

Dane Newman博士可通过以下途径联系:

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