Bowtell实验室具有重大关注卵巢癌的基因组特征,寻求了解治疗反应和抵抗的生物学,并将这些发现转化为新的治疗方法。

Bowtell实验室形象。

研究项目

在高级浆液卵巢癌中获得耐药性,包括开发疗法,以反应复发性疾病

许多诊断患有高级浆液卵巢癌(HGSC)的女性最初会对初级治疗进行响应,但在复发后显示出对化疗的抗性。我们最近对来自获得的抗性HGSC患者的复发样品进行了全基因组测序,并确定了与获得的化学化相关的四种分子事件。使用功能基因组学,目前正在调查逆转化学态度的治疗策略。利用我们通过澳大利亚卵巢癌研究(AOC)和下一代测序方法对患者样本的访问,我们正在研究可能的生物标志物,以指导复发性HGSC中的药物选择,并检查复发性和转移终级样品以确定所获得的额外机制化学植物。

癌症进化,克隆合作与竞争

HGSC表现出肿瘤内的异质性,提供了达尔文进化所需要的多样性,特别是在化疗的选择性压力下。异质性的癌细胞群被认为相互作用以促进或抑制亚克隆适应度和生存。通过对复发性HGSC样本的全基因组测序,我们正在研究导致化疗耐药的克隆组成和突变的获取。此外,我们正在对多个转移位点进行测序,以检查复发性疾病转移扩散的模式。我们也在研究询问肿瘤内克隆相互作用的方法。

HGSC的长期幸存者的分子表征

尽管大多数患有HGSC的妇女表现出固有的化疗耐药或发展出耐药的疾病,我们已经确定了一个亚组患者对化疗高度敏感,一些成为长期幸存者。这种药物反应的光谱表明了肿瘤生物学中尚不清楚的根本差异。作为一个大型国际财团的一部分,该项目将在分子水平上研究为什么一部分HGSC患者对化疗有显著的反应。从特殊反应者收集的肿瘤样本将进行遗传和免疫分析,以确定与化疗敏感性增强和长期生存相关的变化。我们相信,了解这些女性如何战胜这种几率,可以为改善具有更典型疾病轨迹的HGSC患者的预后提供见解。

HGSC中细胞周期蛋白酶E1扩增的靶向

大量具有HGSC的女性对标准铂族的治疗具有本质上难以理解。我们以前表明,对细胞周期蛋白E1基因的扩增(ccne1.)在HGSC中与初级化学抑制和临床结果不良有关。我们已经证明了这一点ccne1.- 使用基因敲低和小分子抑制剂对CCNE1 / CDK2活性的抑制敏感。我们目前的重点是进一步推进瞄准的新的治疗方法ccne1.扩增,通过患者衍生的异种移植物和遗传工程的发展和表征在活的有机体内模型ccne1.- 化的HGSC。我们还旨在使用大规模功能和基因组研究来识别和表征增强细胞周期蛋白E1介导的转化的其他事件。该项目产生的结果具有临床翻译的显着潜力。

卵巢癌免疫肿瘤学的进展

免疫治疗已成为一种新的治疗策略,可在一部分癌症患者中产生显著和持久的反应。了解免疫景观,并将其与基因组图谱相关联,已成为一个关键因素。在一个大型合作项目中,HGSC样本将进行详细的免疫和基因组分析,以确定免疫检查点抑制剂反应和抵抗的生物标志物。此外,参与与临床试验相关的转译研究将有助于进一步了解包括新型免疫疗法和靶向药物在内的潜在治疗组合。

HGSC的分子亚型

我们之前使用基因表达谱芯片鉴定了四种HGSC分子亚型——C1(间叶细胞),C2(免疫反应性),C4(分化性)和C5(增殖性)——它们与不同的患者预后和生物学特征相关。为了以更具成本效益的方式实现更高的样品吞吐量,我们最近使用一种相对新颖的基因表达平台NanoString,确定了用于准确分类新鲜和存档固定HGSC样品的最小基因集签名。我们的目标是将分子亚型与临床参数、其他生殖细胞和体细胞分子事件、免疫反应和流行病学危险因素联系起来。为此,我们正在参与一项国际合作努力,对超过4500例高通量汞汞感染病例进行分类。

澳大利亚卵巢癌研究队列的领导和协调和级联快速尸检计划

*澳大利亚卵巢癌研究(AOCS)

澳大利亚卵巢癌研究(AOC)是临床医生,科学家,患者和倡导群体之间的合作研究计划,旨在改善卵巢癌的预防,诊断和治疗。在2001年由彼得MAC的研究人员发起,墨尔本大学,昆士兰医学研究所和西比医学研究院研究所,该研究的第一个目标是为卵巢癌研究创造一个独特的强大资源,包括生物开发,临床结果和临床结果流行病学数据。共有2456名来自所有澳大利亚国家的妇女同意参加该研究。AOCS Biobank提供了研究人员访问DNA,RNA,血浆,血清,新鲜冷冻组织,福尔马林固定的石蜡嵌入(FFPE)块和组织微阵列(TMA)以及匹配的临床和流行病学数据。迄今为止,我们批准了大约104个国家和国际项目。

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*级联快速尸检程序

2012年,彼得MAC建立了级联计划,以使转移性肿瘤组织和临床数据的收集能够使用基因组和生物工具研究抗性,转移和癌症演化的机制。最直接促进患者发病率和死亡率的恶性疾病的方面是抗治疗抗性,转移性疾病的发展,这些疾病已经从其起源部位传播到身体的其他区域。然而,研究通常缺乏转移性肿瘤和晚期疾病的性质。我们相信更好地了解转移过程,以及了解为什么一些肿瘤停止响应治疗的原因,我们需要能够在死亡中收集患者肿瘤样本。

Cascade是涉及癌症患者快速尸检的一项研究,只有在全球少数这样的资源。级联研究在Peter Mac开放,初步关注乳腺癌,卵巢,前列腺和肺癌和黑色素瘤。Cascade的卵巢癌臂得到澳大利亚卵巢癌研究(AOC)支持,并且涉及高级病理学家,姑息治疗专家,医疗肿瘤学家,家族癌症诊所和科学家,具有丰富的生物库和癌症队列研究。

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博士博士,博士后研究员
高级研究官员Dare Garsed博士
乔治·奥文博士,博士后研究人员
高级研究官伊丽莎白博士博士
Sian Fereday, AOCS项目和信息经理
Jessica Beach博士,博士后研究员
NADIA TRAFICANTE,AOCS项目经理
Therese Hoang,研究助理
Nineveh Rashoo,研究助理
Joy Hendley,Aocs高级研究助理
Stuart Craig,研究助理
Ahwan Pandey, Bioinformatician
Leanne Bowes,AOCS研究助手
Linh Nguyen博士,研究协调员
阿里·弗雷蒙德博士,博士生
AOCS研究助理达巴萨亚里达拉涅
博士博士博士,博士生
Flurina Saner博士,访问科学家
Natalia Carvajal, AOCS研究助理
Bowtell实验室团队

关键出版物

补丁我,克里斯蒂·埃尔,etemadmoghadam d,坐下的dw,......,鲍尔DD.(2015)化学血管生癌的全基因组特征。自然。521(7553):489-94。

Bowtell D,Böhms,ahmed a,ashuria j-p等。(2015)。重新思考卵巢癌II:降低高级浆液癌癌的死亡率。自然评论癌症。15(11):668-79。

Etemadmoghadam D,Weir Ba,Au-Yeung G,Alsop K,Mitchell G,George J,Davis S,D'Andrea Ad,Simpson K,Hahn Wc,Bowtell DD.(2013)。CCNE1扩增与BRCA1缺失之间的合成致死率Proc Natl Acad Sci USA。110(48):19489-94。

Etemadmoghadam D,Au-Yeung G,Wall M,Mitchell C,Kansara M,Loehrer E,Batzios C,乔治J,Ftouni S,Weir Ba,Carter S,Gresshoff I,Mileshkin L,Rischin D,Hahn Wc,Waring PM,getz g,cullinane c,campbell lj,Bowtell DD.(2013)。CDK2抑制剂的耐药性与ccne1扩增卵巢癌多倍体细胞的选择有关临床癌症res..19(21): 5960 - 71。

Alsop K, Fereday S, Meldrum C, DeFazio A, Emmanuel C, George J, Dobrovic A, Birrer MJ, Webb PM, Stewart C, Friedlander M, Fox S,Bowtell D, Mitchell G(2012)。BRCA突变频率与卵巢癌突变阳性妇女治疗反应模式:澳大利亚卵巢癌研究组的报告中华肿瘤防治杂志。30(21):2654-63。

癌症基因组图谱研究网络(2011年)。卵巢癌的综合基因组分析自然。474(7353):609-15。

Tothill Rw,Tinker Av,乔治J,Brown R,Fox SB,Lade,Johnson DS,Trivett Mk,Etemadmoghadam D,Locandro B,Traficante N,Fereday S,Hung Ja,Chiew Ye,Haviv I,Gertig D,Defazio A.那Bowtell DD.(2008)。浆液性和子宫内膜样卵巢癌的新分子亚型与临床结果相关。临床癌症res..14(16):5198-208。

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