Mcarthur实验室调查癌症作为癌症的治疗靶标。

通过靶向癌症中的致癌信号,了解这种治疗对肿瘤细胞及其微环境的影响,我们的目标是开发耐用和预防治疗抵抗力的新型治疗策略。Mcarthur实验室对黑色素瘤具有特殊兴趣,但还研究了胰腺癌和食管癌。

主要主题包括:

  • 定义占靶向治疗响应,耐受性和抗性的分子事件。
  • 细胞代谢在靶向和免疫疗法反应中的作用
  • 黑色素瘤免疫生物学
  • 将我们的临床前研究转化为临床试验

研究项目

在黑色素瘤中瞄准cdk4

由于BRAF靶向治疗和免疫治疗的成功,黑色素瘤治疗正在经历根本性的变化;然而,两者都有其局限性。通常,靶向治疗与患者获得治疗耐药性的短期反应相关;相比之下,免疫疗法有较低的患者应答率,但有长期应答。

在使用黑色素瘤细胞系和体内模型的临床前研究中,我们已经证明了对突变体BRAF和CDK4的靶向抑制剂的组合的显着延长的反应。我们现在正在调查BRAF / MEK / ERK和CDK4抑制剂的组合如何诱导耐用的反应。此外,我们正在研究抵抗这些疗法的抵抗力背后的潜在机制。理解抵抗机制现在是有针对性治疗发展的重要组成部分,因为它可以提供生物标志物,用于早期检测治疗衰竭和替代随后治疗的选择。

靶向PRMT5在CDK4驱动的癌症中

我们最近鉴定了蛋白质精氨酸甲基转移酶5(PRMT5)作为CDK4驱动癌的潜在新靶标,包括黑素瘤,胰腺和食管癌。通过组蛋白和许多其他蛋白质的甲基化的PRMT5调节不同的细胞功能阵列,其活性由CDK4调节。

我们的临床前研究已经确定了新的PRMT5抑制剂联合疗法,在临床前CDK4驱动的癌症模型中有效。利用基因组学和蛋白质组学方法,我们的目标是确定潜在的下游靶点和途径,这些是对PRMT5抑制剂敏感所必需的,从而确定对这类抑制剂敏感的潜在生物标志物和耐药机制。此外,对黑色素瘤、胰腺癌和食道癌细胞系的比较,将有助于深入了解PRMT5信号通路中常见和可能的基本介质,以及每种癌症类型特有的介质。

BRAF突变体黑素瘤的代谢重编程

代谢重编程是一个公认的癌症标志。为了支持持续的增殖和生长,肿瘤细胞必须尽可能地适应平衡其生物能量和生物合成需求。为了实现这一点,癌细胞从线粒体氧化磷酸化切换,主要依赖于糖酵解,称为Warburg效应的方法。这BRAF.癌基因在大约50%的黑色素瘤患者中发生突变,最近已成为这一过程的关键调控因子,使代谢重编程在黑色素瘤发病机制和治疗中的重要性凸显出来。

为了进一步探讨BRAF的糖醇分析的调节,我们进行了一种基因组RNAi屏幕。这种方法已经确定了一种新型蛋白质复合物和途径网络,其可能在偶联BRAF信号传导到代谢重编程中发挥作用。值得注意的是,该网络的组分耗尽明确与vemureafenib合作,以效果抑制糖酵解和存活。这些新型稳压剂的BRAF驱动的代谢重编程是在进一步调查的,使用代谢组科和海象细胞外通量分析,其潜在作为治疗目标的潜在背景BRAF.- 对黑色素瘤。

靶向治疗对肿瘤免疫微环境的影响

黑色素瘤被认为是高度免疫原性的,但具有禁用免疫识别和攻击的进化机制。许多小分子抑制剂,包括BRAF,MEK和CDK4抑制剂,影响肿瘤免疫微环境,促进或减少抗肿瘤免疫应答。了解靶向治疗对肿瘤免疫原性和直接对免疫细胞的影响对于推进这些药剂以及它们与免疫疗法的组合至诊所至关重要。

使用人黑色素瘤细胞系,体内小鼠模型和患者样品,我们目前正在研究有针对性疗法对免疫细胞功能和肿瘤免疫原性的直接效应。为此,我们正在使用各种技术,包括单细胞RNA测序,流式细胞术和多重免疫组化。此外,我们正在评估这些有针对性的疗法如何与免疫疗法成功结合以维持肿瘤回归。

黑色素瘤的肥胖机会

BRAF突变黑色素瘤患者靶向治疗的惊人初始应答率(87-90%)被发生在约70%患者的耐药性发展和疾病进展所破坏。延长或维持这些初始反应的策略将明显改变黑色素瘤治疗的游戏规则。最近的几项回顾性研究显示,肥胖(BMI:>30)和超重(BMI:25-30)黑色素瘤患者接受免疫或靶向治疗,但不接受化疗,总生存期增加。考虑到大量证据表明肥胖与癌症风险增加有关,这一结果令人惊讶。在我们新的同基因小鼠模型中,我们能够复制人类数据,表明高脂肪饮食增加BRAF/MEK抑制剂的疗效。因此,我们有一个模型系统来解决支撑体脂与改善黑色素瘤靶向治疗结果相关的机制。通过了解这种关联的生物学基础,我们将进一步了解如何增强这些初始反应,并设计合理的新治疗策略(靶向、激素、免疫、代谢、饮食),这将改善患者的结果,更重要的是,避免与超重相关的不利健康影响。

人们

副教授Karen Sheppard,麦克阿瑟实验室联合负责人,首席研究员
高级研究官Lorey Smith博士
劳拉·科比,高级研究助理
刘彼得博士,博士生
琉球店,博士生
Lydia Lim,Research Assistant
迈克尔·李博士,博士生
Shay Arabi,博士生
Arwa Alkaraki,博士生
Jonathan Naddaf,研究助理

关键出版物

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研究项目