在Oliaro实验室,我们使用最新的技术来剖析免疫系统和癌症之间复杂的相互作用,并将这些知识应用于指导创新的免疫治疗方法来治疗癌症。

最近我们对抗肿瘤免疫反应的理解上的突破,导致了不断扩大的癌症免疫疗法的发展,以及癌症治疗的革命。免疫治疗,如检查点封锁,旨在促进对癌症的免疫反应,但临床受益仅限于一小部分患者。因此,有一项协调一致的研究努力来确定免疫细胞的额外治疗靶点,以及癌细胞免疫逃逸的机制。

我们的实验室通过整合全基因组CRISPR筛选和功能免疫分析,对抗肿瘤免疫和耐药机制的理解做出了重大贡献。通过这一方法,我们可以确定癌症过程中参与免疫细胞调控的关键基因,以及参与癌细胞免疫逃避和抵抗免疫治疗的基因和途径。这些方法也提供了一个独特的机会来识别预测患者反应的生物标志物,并指导新的联合免疫疗法的合理设计,以提高患者反应率和克服耐药性。

免疫细胞与癌细胞相互作用的图解(橙色)
免疫细胞与癌细胞相互作用的图解(橙色)
免疫治疗和smac-模拟物在癌症中的协同作用示意图(Michie等人(2020)细胞)
免疫治疗和smac-模拟物在癌症中的协同作用示意图(Michie等人(2020)细胞)

研究项目

肿瘤中细胞毒性淋巴细胞活性的调节

细胞毒性淋巴细胞,如T细胞和自然杀伤细胞,是我们对抗癌症的免疫防御的关键。许多免疫治疗方法,如检查点封锁,靶向细胞毒性淋巴细胞以提高其抗癌活性。尽管检查点封锁疗法在临床上的应用越来越广泛,但这种方法的一个局限性是,肿瘤内淋巴细胞的数量和功能可能会发生显著变化,导致对免疫疗法有积极反应的患者比例发生变化。因此,研究细胞毒性淋巴细胞在癌症中作用的相关因素,以设计有效的联合疗法,促进抗癌免疫和提高免疫治疗反应,是迫切需要的。为了解决这个问题,实验室使用全基因组功能丧失筛选与基于免疫的分析相结合的方法来识别淋巴细胞活性和命运的新的调节因子,这些调节因子可以用于治疗。

癌细胞对免疫疗法的抵抗

获得性肿瘤细胞免疫耐受的发展是一个重要的临床问题。了解癌细胞避开我们免疫系统的机制对于合理设计新的治疗方法、结合免疫疗法和克服耐药性至关重要。为了解决这个问题,我们使用了一系列免疫学技术,结合遗传筛选和临床前模型,来识别基因和途径,以决定癌细胞对免疫治疗是否敏感或耐药。我们专注于治疗可能克服黑色素瘤、乳腺癌和结直肠癌对检查点封锁的抵抗,或血液系统癌症的CAR - T细胞治疗。这项研究也有潜力识别与临床反应相关的新的治疗靶点和耐药标记,以预测治疗结果。

增强癌症免疫治疗反应的新疗法

鉴于免疫疗法依赖于肿瘤内存在细胞毒性淋巴细胞,与免疫疗法协同创造更有炎症性的微环境并促进淋巴细胞浸润到肿瘤部位的药物是很有价值的。一种被称为smac- mimics (SMs)的抗癌药物是理想的候选药物,因为它们可以诱导肿瘤细胞直接死亡,同时也触发炎性趋化因子和细胞因子的分泌,从而吸引免疫细胞进入肿瘤部位。SMs也使癌细胞对细胞因子(TNF)介导的细胞死亡敏感,TNF是淋巴细胞识别肿瘤时产生的。我们的研究调查了TNF在抗肿瘤免疫和免疫治疗应答中的作用,以及SMs增强免疫应答、增加对检查点封锁或CAR - T细胞治疗应答的患者数量和癌症类型的潜力。华体会软件

凯利·拉姆斯伯顿,首席高级研究助理
安德鲁·弗里曼,研究生
杰西卡·米基,研究生
蕾切尔·达夫,研究生
安妮塔·多哥,科学行政官员

主要出版物

Freeman AJ, Vervoort SJ, Ramsbottom KM, Kelly MJ, Michie J, Pijpers L, Johnstone RW, Kearney CJ和Oliaro J(2019)自然杀伤细胞抑制T细胞相关的肿瘤免疫逃逸细胞的报道28日(11):2784

Michie J, Beavis PA, Freeman AJ, Vervoort SJ, Ramsbottom KM, Narasimhan V, Lelliott EJ, Lalaoui N, Ramsay RG, Johnstone RW, Silke J, Darcy PK, Voskoboinik I, Kearney CJ andOliaro J(2019)。拮抗IAPs可增强CAR - T细胞的功效癌症免疫学研究7 (2): 183

Kearney CJ, Vervoort SJ, Hogg SJ, Ramsbottom KM, Freeman AJ, Lalaoui N, Pijpers L, Michie J, Brown KK, Knight DA, Sutton V, Beavis PA, Voskoboinik I, Darcy PK, Silke J, Trapani JA, Johnstone RW和Oliaro J(2018)肿瘤免疫逃逸是通过TNF敏感性的丧失而产生的科学免疫学3 (23): 3451

Kearney CJ、Vervoort SJ、Ramsbottom KM、Freeman A、Peake J、Casanova J- l、Picard C、Tangye SG、Ma CS、Johnstone RJ、Randall KL和Oliaro J(2017)。DOCK8驱动src依赖的自然杀伤细胞效应功能J免疫学199: 2118

Kearney CJ, Lalaoui N, Freeman A, Ramsbottom KM, Silke J andOliaro J(2017)。PD-L1和cIAPs协同保护肿瘤免受细胞毒性淋巴细胞来源的TNF的侵袭细胞死亡和分化。24 (10): 1705

Kearney CJ, Ramsbottom KM, Voskoboinik I, Darcy PK和Oliaro J(2016)。急性髓系白血病细胞缺失DNAM-1配体表达使其对NK细胞的杀伤产生抵抗Oncoimmunology。5 (8): e1196308

研究项目

可用的位置

可用的博士后职位