我们调查免疫防御免受病原体病原体和癌症(转化的)细胞的影响。

了解这些流程将有助于:

  • 更好地理解治理免疫系统的分子机制。
  • 识别血液恶性肿瘤的遗传倾向。
  • 设计新的治疗方法,以防止骨髓干细胞移植的危及生命危及生命并发症。

细胞毒性淋巴细胞(CL)携带高度毒性效应分子的阿森纳,其释放迅速杀死不希望的靶细胞。CLS的靶细胞识别和破坏的这种过程称为免疫监测。由于各种遗传或获得的因素导致该过程的细分导致癌症的更大易感性,并且增加对病毒感染的易感性,这在极端情况下也可能导致免疫系统的严重失调。尽管对治理Cl活性和杀伤目标细胞的机制有数十年的研究,但尚未完全理解免疫学的这些方面。

Trapani实验室对阐明Cl活性的机制和调节具有长期兴趣,其中我们研究的主要焦点是关键的细胞毒性分子:促凋亡蛋白酶,颗粒酶和孔形成蛋白,穿孔素(PRF)。一旦释放到Cl和靶细胞之间的突触裂隙中,Granzymes和PRF协同诱导不需要的细胞的快速凋亡死亡。

我们已经显示了什么

通过对Cls的组分(单独和组合)解剖(单独和组合)的作用,我们已经显示了粒细胞凋亡凋亡活性的机制,特别是它们在线粒体死亡途径中的作用。由于这可能被抗凋亡分子Bcl-2抵消,其在许多癌症中过表达,我们现在正在开发旨在中和其活性的策略,从而使癌细胞对免疫监测更敏感。

最近的突破

孔形成PRF对于CLS的细胞毒性活性至关重要,其在实验动物中维持癌症和病毒感染的免疫监测。在最近的突破中,我们已经证明了PRF在维持免疫稳态和对人类病毒感染的保护中的作用。我们发现部分PRF缺乏术语促使个体血液恶性肿瘤,非典型感染和免疫调节性疾病的延迟发作进行了家族性血小杂细胞淋巴管症。我们的研究揭示了PRF表达的先前未被覆富的遗传调节,目前正在调查其在病理中的作用。

我们的研究方向

与日常保护作用相反,PRF依赖性CL活性导致危及生命的组织损伤,这尤其明显:

  • 异种移植物拒绝。
  • 骨髓移植的经常致命并发症,导致移植物与宿主疾病,肠道和皮肤中的细胞受到免疫系统的攻击。
  • 诸如I型糖尿病等自身免疫,其中胰腺β细胞被Cls靶向和杀死。
  • 脑疟疾,Cls在大脑中引起炎症。

我们的研究方向之一是开发新的治疗策略,以通过临时靶向抑制PRF活性来缓解CL激活的不良影响。

打开进一步研究的途径

我们的研究小组也领导了世界研究PRF孔隙形成的分子机制。我们开发了实验策略,使PRF机制的关键要素允许解剖,并与Granzymes提供对PRF协同作用的洞察力。最近,与我们在伦敦的蒙纳士大学和Birkbeck学院的合作者一起解决了PRF单体的X射线晶体结构以及Cryo-Em的整个PRF孔的三维重建。这已经开辟了进一步研究PRF机制的途径,并为PRF功能调节器的合理设计提供了框架。

人们

高级研究官Vivien Sutton博士
Annette Ciccone,研究助理
科林州,研究助理
Hediah Akhlaghi,研究助理
Kevin Thia,研究助理
Sandra Verschoor,研究助理
Sally Watt,Research Assistant
戴安娜议案,ea到约瑟夫特拉帕尼教授

关键出版物

Voskoboinik I,Whisstock JC,Trapani Ja.(2015)。穿孔素和晶粒:功能,功能障碍和人体病理学。NAT Rev Immunol..15(6):388-400。

Jenkins Mr,Rudd-Schmidt Ja,Lopez Ja,Ramsbottom Km,Wilding Si,Andrews DM,Voskoboinik I,Trapani Ja.(2015)。CTL / NK细胞杀伤和细胞因子的过度法通过长时间纵横时间直接连接J Exp Med..212(3):307-17。

Spicer Ja,Lena G,Lyons Dm,Huttunen Km,Miller CK,O'Connor PD,公牛M,Helsby N,Jamieson Sm,Denny Wa,Ciccone A,Browne Ka,Lopez Ja,Rudd-Schmidt J,Voskoboinik I,Trapani Ja.(2013)。探索一系列5-亚亚亚亚二硫代吡嗪-4-作为细胞溶胶蛋白穿孔蛋白的抑制剂。J Med Chem..56(23):9542-55。

Susanto O,Stewart Se,Voskoboinik I,Brasacchio D,Hagn M,Ellis S,asquith s,sedelies ka,鸟pi,waterhouse nj,Trapani Ja.(2013)。小鼠Granzyme A诱导一种新的死亡,扭曲的形态与麦芽酶B诱导的细胞凋亡机械地不同。细胞死亡有所不同.20(9):1183-93。

Law Rh,Lukoyanova N,Voskoboinik I,Caradoc-Davies TT,Baran K,Dunstone Ma,D'Angelo Me,Orlova Ev,Coulibaly F,Verschoor S,Browne Ka,Ciccone A,Kuiper MJ,Bird Pi,Trapani Ja.,Saibil HR,Whisstock JC(2010)。淋巴细胞穿孔蛋白膜结合和孔形成的结构基础。自然.468(7322):447-51。(相同的作者)

Baran K,邓石M,Chia J,Ciccone A,Browne Ka,Clarke CJ,Lukoyanova N,Saibil H,Whisstock JC,Voskoboinik I,Trapani Ja.(2009)。穿孔素寡聚化和跨膜孔组件的分子基础免疫.30(5):684-95。

Chia J,Yeo Kp,Whisstock JC,邓石马,Trapani Ja.,voskoboinik i(2009)。人穿孔蛋白突变体的温度敏感性Unmasks畸形细胞毒性,延迟FHL和癌症的易感性Proc Natl Acad Sci USA.106(24):9809-14。

研究计划