布朗实验室研究异常的细胞代谢有助于恶性转化,肿瘤进展和癌症治疗耐药性的方式。这一知识被应用于新的和更有效的癌症治疗干预的临床前开发。

差不多世纪以前,奥托沃斯堡的开拓研究揭示了正常和癌细胞的新陈代谢之间的根本差异。然而,它只是在过去十年中,已经进行了重大进展,了解癌症中令人讨厌的细胞代谢的关键重要性。因此,越来越感兴趣地发展治疗策略以利用癌细胞的代谢脆弱性。我们正在调查:

  • 如何多种细胞内在因子(遗传/表观遗传改变,原产地,起源细胞的组织)和细胞外部因子(营养物质,治疗暴露和微环境相互作用)影响癌细胞的代谢状态。
  • 代谢重编程如何有助于细胞存活,细胞增殖,治疗抵抗,转移和免疫逸出。

研究项目

三阴性乳腺癌中的代谢重编程和化疗耐药性

三阴性乳腺癌(TNBC)是乳腺癌的亚型,其治疗方案主要限于常规化疗剂。化疗抗性是TNBC成功治疗的主要障碍,并且需要识别新的治疗策略来治疗这种疾病。我们之前已经表明,化疗剂重新编程了De Novo嘧啶合成途径,并证明了这种代谢途径的临床批准的抑制剂可以使TNBC细胞敏化到化疗(癌症发现,2017)。我们正在继续调查化疗诱导的代谢重编程事件以及所识别的途径对治疗抗性和肿瘤进展的贡献。

切断燃料供应至饥饿癌症:鉴定癌细胞的营养依赖性

为了满足与快速增殖相关的代谢需求,癌细胞必须能够从周围肿瘤微环境中获取相关营养物质并有效利用这些营养物质。营养有效性对基因的重要性和特定代谢途径的重要性有显著的影响。直到最近,很少有人注意到传统的细胞培养基不能模拟体内的代谢环境。因此,我们采用了一种可以操纵的与生理相关的培养基,以研究营养可用性对细胞生存、细胞增殖、治疗耐药性、转移和免疫逃逸的影响。与干扰代谢通路活性的遗传方法相结合,我们试图确定癌细胞的营养依赖关系,以开发癌症治疗的新策略。

癌细胞代谢的转录调节

代谢通路的活性可以被变构、转录或翻译后机制所调节。我们特别感兴趣的是了解致癌转录调控因子YAP对细胞代谢的调控。利用整合代谢组学和转录组学方法,我们之前已经证明,约34%的YAP靶基因与细胞代谢相关,并证明YAP重新编程葡萄糖和谷氨酰胺代谢以促进组织生长(自然细胞生物学,2016和EMBO杂志,2018)。我们正在继续研究YAP对细胞代谢的影响,以及YAP依赖的代谢重编程事件在调节细胞增殖、组织生长和肿瘤进展中的参与。

约翰尼·阮,研究助理
雅典娜·翁,博士生
Tara Tigani,研究助理
Keziah Ting,博士生
Rasan Sathiqu,研究助理
Sri Vaidyanathan,博士生
Olivia Lee,夏季/荣誉学生
Riley Goldsworthy,夏季/荣誉学生
Stefan Bjelosevic,后博士生

关键出版物

Bjelosevic S, Gruber E, Newbold A, Shembrey C, Devlin JR, Hogg SJ, Kats LM, Todorovski I, Fan Z, Abrehart TC, Pomilio G, Wei AH, Gregory GP, Vervoort SJ,布朗kk.*,约翰斯通rw *(2021)。丝氨酸生物合成是FLT3-ITD驱动急性髓性白血病的代谢脆弱性癌症讨论DOI:10.1158 / 2159-8290.cd-20-0738。*高级和通讯作者

布朗kk.*,Spinelli JB,Asara JM,Toker A *(2017)。De Novo嘧啶合成的自适应重新编程是三阴性乳腺癌中的代谢脆弱性癌症讨论。7(4): 391 - 9。*通讯作者

Cox AG, Hwang KL,布朗kk.,Evason KJ,Beltz S,Tsomides A,O'Connor K,Galli Gg,Yimlamai D,Chhangawala S,Yuan M,Lien Ec,Wucherpfennig J,Nissim S,Minami A,Cohen de,Camargo FD,Asara JM,Houvras Y,Stailiating Dy,Goessling W(2016)。Yap重组谷氨酰胺代谢以增加核苷酸的生物合成并促进肝脏生长Nat Cell Biol.。18(8):886-96。

布朗kk., Montaser-Kouhsari L, Beck AH, Toker A(2015)。Merit40是AKT底物,促进化学疗法诱导的DNA损伤的分辨率细胞代表。11(9):1358-66。

布朗kk.*,托克A*(2015)。磷酸阳性3-激酶途径和癌症治疗耐药性F1000PRIME REP.。7:13。*通讯作者

Banerji S*, cibulski K*, Rangel-Escareno C*,布朗kk *,卡特SL,弗雷德里克,劳伦斯女士,Sivachenko AY, Sougnez C,邹L,科尔特斯ML, Fernandez-Lopez JC,彭年代,Ardlie公斤,Auclair D, Bautista-Pina V,杜克F,弗朗西斯·J,荣格J, Maffuz-Aziz, Onofrio RC,帕金M,越南河粉NH, Quintanar-Jurado V,拉莫斯啊,Rebollar-Vega R, Rodriguez-Cuevas年代,Romero-Cordoba SL,舒马赫,Stransky N,汤普森公里,Uribe-Figueroa L, Baselga J, Beroukhim R波里亚克K,欧亨尼奥普罗多,理查森,Jimenez-Sanchez G,着陆器,Gabriel某人Garraway洛杉矶,Golub TR,梅伦德斯-扎吉格拉(2012)。乳腺癌亚型突变和易位的序列分析。自然。486(7403):405-9。*等于第一个作者

克里斯托佛里德斯C,雷内罗E,布朗kk.Norman JC, Toker A(2012)。PKD通过其底物Rabaptin-5控制αvβ3整合素的循环和肿瘤细胞的侵袭迁移。开发牢房。23(3):560-72。

研究项目

职位可供选择

博士后研究人员加入棕色实验室,探讨代谢重编程在恶性转化监管,肿瘤进展和治疗抵抗力调节中的兴奋机会。有关额外信息,请联系Kristin Brown博士((电子邮件保护))。