在Mark Dawson实验室中,研究人员旨在了解表观遗传调节剂在正常和恶性血液造血中的作用。

他们的目标是利用这些见解来识别用于治疗血液癌的新疗法:鉴定对血液学肿瘤的开始,维护和进展重要的表观遗传调节因子;研究正常血液干细胞中自我更新的外膜遗传控制;新型表观遗传治疗剂的前临床表征;并将我们在实验室发现的早期临床试验的翻译。

表观致病疗法我们帮助发展

BET抑制剂是一种令人兴奋和新型的表观遗传疗法,破坏了表观遗传读卡器蛋白,例如BRD4的能力,以识别和结合核小体上的特异性组蛋白修饰。我们对这些新药作为癌症治疗的发展一直是一体化的。基于有前途的临床前数据,这些令人兴奋的新癌症药物为血液学癌症患者进入早期临床试验。我们最近开始研究抗性抵抗机制,识别将提高这些药物临床疗效的策略。

研究项目

识别出对血液肿瘤的启动,维护和进展重要的表观遗传调节因子

基因组时代强调了异常表观遗传调控在许多血液恶性肿瘤的发病机制中发挥的关键作用。对此问题的核心是组蛋白和DNA的化学修饰的扰动,所谓的表观遗传修饰(顶部图像)。这些修改传达的信息对于指导所有基于DNA的过程,例如转录,DNA修复和复制是必要的。因此,当这些表观遗传酶或读者突变时,它们可以在各种癌症的诱导和/或维持中达到敏感。

我们的实验室使用各种血化癌症的模型系统体外体内研究表观遗传调节因子在这些疾病的发生和维持中的作用。我们采用了最前沿的基因技术,包括shRNA和CRISPR/Cas9,来识别新的基因依赖关系,这些依赖关系可以接受治疗操作。这些见解被用于与我们在学术界和工业界的合作者一起开发靶向治疗。这些小分子随后在我们的血液系统恶性肿瘤临床前模型中得到验证,并最终过渡到临床领域(下图)。

研究正常血液血液的自我更新和细胞命运决策的表观遗传控制

摇床是一种高度精心策划和动态的过程,不仅可以持续稳态需求的生物体,而且还能够迫切地应对无数的压力源。成功协调本进程的成功协调是与自我更新,血统承诺和差异有关的决策。这些关键细胞命运决策是转录计划的动态和快速改变,这反过来是必不可少的和高度保守的表观遗传调节因素。表观遗传蛋白总是作为调查表观遗传景观,结合特异性染色质修饰的一部分,并采取进一步修饰和重塑染色质,导致基因表达的变化,作为多种染色质景观的一部分。使用一系列切削刃遗传,生化,生物信息,细胞和分子生物学技术,加上复杂的体外体内建模,我们旨在揭示关键的表观遗传监管机构,将自我更新和血统血统承诺直接进行。

学习遗传和表观遗传肿瘤异质性

全球测序技术的出现突出显示,每种癌症都会显示DNA突变和基因表达程序中标记的异质性。这种肿瘤内的异质性是所有恶性肿瘤的不可预测的自然历史。它也是经常观察到传统和靶向化疗的可变响应的主要驱动器。关于基因组,转录组和外延蛋白酶水平如何影响血液癌症的启动和维持的克隆异质性很少,以及如何通过常规和靶向疗法改变这种克隆异质性。

在单个细胞层面上解密这种复杂性具有更全面地了解癌症生物学的关键。此外,了解对治疗的自适应反应具有改善治疗结果的承诺。使用创新的单细胞基因组工具,我们正在努力解决这些问题。

人们

玛丽安博士,高级临床研究官(Cruk Clinician-Scientr Courcess)
Enid Lam博士,高级研究官(VCA中生家伙)
Dr Omer Gilan,高级研究主任(LFA博士后)
Margarida博士Figueiredo,高级研究官(瑞典研究理事会)
劳拉·麦克弗森博士,高级研究员
李志志博士,高级研究官
Sabine Stolzenburg博士,高级研究官
Sarah Ftouni女士,研究助理和实验室经理
翁陈芳女士,研究助理
春耀博士,博士学生
迪恩泰勒先生,博士生
Paul Yeh博士,博士生
Rishu Agarwal博士,博士生
查尔斯贝尔先生,博士生
内森·平纳瓦拉先生,荣誉学生

关键出版物

Tyler DS,Vapchiani J,Cañequet,林Eyn,病房A,Gilan O,Chan YC,Hienzsha,Rutkowska A,Werner T,Wagner Aj,Lugo D,Gregory R,Ramirez Molina C,Garton N,Wellaway Cr,JacksonS,Macpherson L,Figueiredo M,Stolzenburg S,贝尔CC,House C,道森SJ,霍金斯Ed,Drewes G,Prinjha RK,Rodriguez r,Grandi P,道森马(2017)。点击化学使临床前评估有针对性的表观遗传疗法科学.356(6345):1397-1401。DOI:10.1126 / science.aal2066。EPUB 2017年6月30日。抽象的|重印|全文

道森马(2017)。癌症表观蛋白酶:概念,挑战和治疗机会。科学.355(6330):1147-1152。DOI:10.1126 / science.AAM7304。EPUB 2017 3月17日。重印

Gilan O,Lam Eyn,Becher I,Lugo D,Cannizzaro E,Joberty G,Ward A,Wiese M,Fong Cy,Ftouni S,Tyler D,Stanley K,Macpherson L,Weng CF,Chan YC,Ghisi M,Smil D,木匠C,Brown P,Garton N,Blewitt Me,Bannister Aj,Kouzarides T,Huntly BJP,Johnstone RW,Drewes G,Dawson SJ,Arrowsmith Ch,Grandi P,Prinjha RK和道森马(2016)。BRD4和DOT1L在MLL白血病中的功能性相互依赖性NAT STRUCT MOL BIOL.23(7):673-81。

Fong Cy,Gilan O,Lam Eyn,Rubin AF,Ftouni S,Tyler D,Stanley K,Sinha D,Yeh P,Morison J,Giotopoulos G,Lugo D,Jeffrey P,Lee SCW,Carpenter C,Gregory R,Ramsay RG,Lane SW,Omar Abdel-Wahab,Kouzaride T,Johnstone R,道森SJ,Huntly BJP,Prinjha RK,Papenfuss及道森马(2015)。BET抑制剂抗性从白血病干细胞出现自然.525(7570): 538 - 542。

道森马和kouazarides t(2012)。癌症表观遗传学:从机制到治疗细胞.150(1):12-27。

道森马, Kouzarides T和Huntly BJP(2012)。针对癌症的表观遗传解读器英国医学杂志.367(7):647-57。

道森马*, Prinjha RK, Dittman A, Giotopoulos G, Bantscheff M, Chan W-I, Robson SC, Chung C-W, Hopf C, Savitski MM, Huthmacher C, Gudgin E, Lugo D, Beinke S, Chapman TD, Roberts EJ, Soden PE, Auger KR, Mirguet O, Doehner K, Delwel R, Burnett AK, Jeffrey P, Drewes G, Lee K, Huntly BJP* and Kouzarides T* (2011).抑制染色体的投注募集作为MLL融合白血病的有效治疗方法自然.478(7370):529-33(*相同的作者)

道森马,Bannister AJ, Göttgens B, Bartke T, Foster SD, Green AR和Kouzarides T(2009)。JAK2磷酸化组蛋白H3Y41并排除来自染色质的HP1α自然.461(7265):819-22。

研究项目