表观遗传学有助于定义当前的细胞状态,同时也决定了细胞如何对诸如分化或压力等外部线索作出反应。

细胞的表观遗传可塑性描述了该调节的灵活性。早期胚胎细胞是高度塑料的,因为它们能够产生所有成人类型。随着发展进展,这种可塑性随着正常健康的成人细胞被锁定在其身份中。至关重要的是,异常的再活化可能导致诸如癌症的病理学。重要的是,我们缺乏对表观遗传塑性的全面分子理解以及如何调节。在开设新途径的癌症预后和治疗干预措施时,这种知识将非常宝贵。

越来越明显的是,表观遗传畸变有助于癌症生物学的所有方面。癌症通常表现出较高的表观遗传可塑性,尽管这在分子水平上所需要的精确信息仍未解开。超可塑性使癌细胞具有适应性优势,因为它们很容易适应变化的环境或治疗,促进转移和复发。例如,表观遗传超可塑性可能是谱系不忠的基础,即癌症在治疗后以基因相同但功能不同的病理形式出现,或者获得性耐药性。表观遗传超可塑性在癌症中发生的程度,如何在分子水平上表现,以及这对癌症进展和治疗反应的意义都是未知的。我们的实验室利用发育表观遗传学的见解,利用单细胞表观基因组学、CRISPR和分子细胞生物学技术,来理解正常的表观遗传可塑性的严格控制是如何被癌症劫持的。

研究项目

肿瘤的表观遗传可塑性动力学在单细胞分辨率

染色质和DNA甲基化景观的表观遗传塑性会影响细胞响应外部提示(如差异化信号或其环境变化)启动新的转录程序的容易性。在干细胞中,增加表观甲型塑性产生特定的转录型材。我们正在使用这种签名来确定使用单细胞技术的癌症表观遗传塑性的患病率,并以高度提高的可塑性谱图。我们的目标是揭示人类癌症中表观遗传塑性的动态及其对患者结果的重要性。

发现新型表观遗传引发因子

表观遗传启动因子负责在发育早期建立一个允许的表观遗传景观,直到后来的时间点才需要。我们鉴定Dppa2和Dppa4是干细胞的表观遗传启动因子。在这里,他们需要在关键的发育启动子上建立一个允许的染色质景观,为未来的基因在分化过程中激活做好准备。我们正在使用新的基于crispr的单细胞分析方法,在干细胞和癌细胞中发现新的表观遗传启动因子。然后,我们应用经典和新兴的细胞和分子生物学技术来揭示它们如何机械地工作。

改变表观遗传可塑性的功能意义

有些令人惊讶的是,许多与表观遗传可塑性增强相关的转录本完全没有特征。我们正在探索这些转录本在发展和癌症中单细胞分辨率的表达动态,将其与患者结果联系起来,以发现新的预后生物标志物。机制和功能实验揭示了这些转录本在发育和癌症背景下的生物学作用。

人们

马德琳-特威曼天堂,荣誉学生

主要出版物

Eckersley-Maslin MA(2020)《保持你的选择开放:从Dppa2/4对表观遗传启动因子如何促进细胞可塑性的见解》。生物化学学报48(6):2891-2902

MA*, MA ' r e, MA ' r e, MA ' r e, MA ' r e, MA ' r e, MA ' r e, MA ' r e, MA ' r e, MA ' r e, MA ' r e, MA ' r e(2020) Dppa2和Dppa4靶向染色质双价使多谱系承诺。29(1): 1 - 6,共同通讯作者

Alda-Catalinas C, Bredikhin D, Harnando-Herraez I, Eckersley-Maslin MA*, Stegle O* and Reik W*。(1):25-4 *共同高级和共同通讯作者

Eckersley-Maslin MA * ^,Alda-Catalinas C * ^,Reik W *。(2018)母体到Zygotic过渡期间表观遗工的动态。NAT Rev Mol Cell Biol 19(7):436-450 *与相应作者^联合第一作者