Beavis实验室重点是发展新的癌症的基于微生物的疗法。我们采用创新方法和技术来提高常规免疫治疗和嵌合抗原受体(CAR)T细胞在治疗乳腺癌和黑色素瘤等固体癌症中的有效性。

癌症的免疫治疗是近十年来的重大突破,目前已被公认为继手术、化疗和放疗之后的癌症治疗的第四大支柱。免疫疗法在高突变负担的癌症中最有效,而低突变负担的癌症是难治性的。我们的研究重点是识别对这些难治性癌症有效的新靶点/联合方法。

研究项目

靶向腺苷介导的免疫抑制

肿瘤利用多种免疫抑制途径来抑制抗肿瘤免疫应答,包括良好表征的免疫检查点,例如Pdl-1:Pd-1轴。一种这样的机制是通过肿瘤细胞和宿主免疫抑制细胞(Beavis等,2012)的腺苷的产生(Beavis等,由胞外酶CD73催化(图1)。我们的作品表明,CD73的表达是癌症患者的预后生物标志物,并强调了腺苷在NK细胞的肿瘤介导的免疫抑制中的显着作用(Beavis等,2013)和T细胞(Beavis et.al.2015)。腺苷抑制了NK细胞和T细胞的抗肿瘤活性,主要通过与腺苷A2A受体结合,在激活这些细胞后表达。重要的是,我们领导了揭示A2A受体的阻断增加了PD-1封锁的有效性(Beavis等,2015)。

一些制药公司现在已经开发了CD73-A2A轴的抗体和/或小分子抑制剂,这些现在正在I期临床试验中,包括两个I期临床试验正在在Peter Maccallum癌症中心进行。华体会IM体育该地区的当前工作是专注于进一步表征A2A拮抗剂在细胞和分子水平中有效的机制的重点。我们认为这将导致鉴定新的组合疗法,有可能进一步提高癌症患者靶向该途径的有效性。

图1

图1:由胞外酶CD39和CD73驱动的肿瘤微环境中腺苷的产生导致多个免疫子集的抑制。

提高嵌合抗原受体(CAR)T细胞在实体瘤中的疗效

嵌合抗原受体(CAR) T细胞的生成涉及到患者外周血来源的T细胞的转导,CAR能够直接识别细胞表面的肿瘤抗原,并将其注入患者体内。CAR - T细胞已经被证明在血液系统恶性肿瘤中非常有效,现在已经获得FDA的批准。

在Beavis实验室中,我们专注于提高固体癌症的汽车T细胞的有效性,因为该环境的结果迄今未能重新承载血液学癌症中所见的引人注目的成功。我们研究的主要主题是制定创新的策略来克服1)局部免疫抑制汽车T细胞2)肿瘤抗原表达的异质性,3)贩运汽车T细胞差的较差的固体肿瘤(图2)。

图2

图2:Beavis实验室增强CAR - T细胞治疗疗效的研究主题

主题1:CAR - T细胞的局部免疫抑制

现在已经确定了汽车T细胞受相同的免疫抑制机制,限制常规T细胞的抗肿瘤活性。我们的小组是第一个显示靶向腺苷A2A受体可以显着提高固体肿瘤中的汽车T细胞的功效,特别是与抗PD-1组合(Beavis等,2017)。我们目前正在追求其他靶标,可以通过缓解肿瘤诱导的免疫抑制来增强汽车T细胞功能,并开发了CRISPR / CAS9技术来实现这一目标。

主题2:吸引内源性免疫以克服抗原异质性

固体瘤中汽车T细胞成功的主要障碍是肿瘤抗原的异质表达,其在用肿瘤细胞对汽车抗原的阴性进行处理后可以导致复发。因此,我们的哲学是汽车T细胞需要接合内源性免疫系统,以取得成功治疗实体肿瘤。我们最近的工作(Lai,Mardiana等,2020)已经证明了用于分泌FMS样酪氨酸激酶3配体(FLT3L)的T细胞可以诱导宿主树突细胞的增殖,特别是常规I型DCS(CDC1);专用于肿瘤抗原的交叉呈递的子集以激活宿主CD8 + T细胞。重要的是,我们显示组合FLT3L装甲轿车T细胞和免疫刺激佐剂可以驱动显着的宿主CD8 + T细胞表位扩散到靶向非汽车抗原(图3)。该作品持有转化潜力,用于增强具有异质肿瘤抗原表达的固体癌症的临床环境中的CAR T细胞治疗疗效。

图3.

图3. a。Flt3l装甲的汽车t细胞疗法的图形例证。汽车T细胞靶向抗原阳性肿瘤并将FLT3L分泌到肿瘤中。FLT3L扩展和招募CDC1,在用免疫佐剂激活后,增加肿瘤排水淋巴结中宿主CD8 + T细胞的激活。这增强了宿主抗肿瘤CD8 + T细胞的比例,其能够靶向抗原阴性肿瘤变体。湾工程化的T细胞的采用转移诱导宿主T细胞的寡核膨胀。C。用FLT3L分泌抗HER2 CAR T细胞和免疫佐剂治疗E0771-OVA-HER2肿瘤小鼠显着增加了靶向非汽车(OVA TETRAMER +)抗原的宿主CD8 + T细胞的数量(来自LAI,MARDIANA等的数据。2020)。

主题3:增强T细胞贩运

目前批准的免疫疗法的主要局限之一是它们在患者中缺乏免疫细胞缺乏(所谓的“冷”肿瘤)无效。我们最近证明了化学着内容细胞因子(趋化因子)CXCL9和CXCL10对于贩运T细胞至肿瘤部位是必不可少的,而且反过来,免疫检查点阻滞的治疗效果(图4;房屋等,2020在临床的封面上。癌症res。)。正是在这个原因中,在Beavis实验室中,我们目前正在开发设计的新策略,旨在增强免疫细胞贩运肿瘤。我们已经开发出高吞吐量策略,以鉴定基因靶标和治疗剂以增强T细胞贩运。我们现在将这项工作与我们在汽车T细胞生物学中的重大经验结合起来,以开发高度创新性的策略,以重新编程肿瘤微环境,并促进贩运汽车和内源性T细胞的贩运。该项目有可能发现可以显着提高固体癌症免疫疗法的有效性的新靶标。

图4.

图4. A.差异基因表达分析将响应者与基线活组织检查中的非反应者从黑色素瘤患者接受组合Nivolumab / Pembrolizumab和IpiLimumab进行比较。B CXCR3阻断抑制双抗PD-1和抗CTLA-4(P + C)的治疗效果。C.通过免疫荧光染色,评估肿瘤中的T细胞浸润7天±抗CXCR3。来自House等人的数据。2020年,临床癌症研究。

主题4:临床翻译

Peter Mac是CAR - T细胞领域的世界领导者,也是澳大利亚第一个进行CAR - T细胞临床试验的中心。Peter Mac (PI Ben Solomon,由Celgene-Bristol-Myers-Squibb资助)正在进行针对Lewis Y抗原的CAR - T细胞在实体癌症中的临床试验。彼得·麦克是国家细胞免疫疗法卓越中心,开发,为汽车T细胞和细胞免疫疗法提供世界领先的发现。因此,我们在这一领域的研究具有很高的未来翻译潜力。

伊姆兰博士,博士后研究员
柯尔斯顿·托德,研究助理
凯文塞克,博士生
阿曼达·陈,博士生
艾玛·佩特利,博士生
凯尔登·理查森,博士生
Jess Michie,博士生
安·伯恩,博士生
陈明荣,荣誉学生
杰克陈,博士生

主要出版物

1. Junyun Lai*, Sherly Mardiana*, Imran G. House, Kevin Sek, Melissa A. Henderson, Lauren Giuffrida, Amanda X. Y. Chen, 12 Kirsten L. Todd, Emma V. Petley, Jack D. Chan, Emma M. Carrington, Andrew M. Lew, Benjamin J. Solomon, Joseph A. 13 Trapani, Katherine Kedzierska, Maximilien Evrard, Stephin J. Vervoort, Jason Waithman, Phillip K. Darcy and Paul A. Beavis (2020)用T细胞采用细胞疗法表达树枝状细胞生长因子FLT3L驱动器表位传播和antirumor.免疫NAT。免疫素。*这些作者平均贡献。
这项工作透露,工程车T细胞分泌FLT3L可以驱使树突状细胞介导的表位扩散和有效靶向抗原阴性肿瘤。

2.伊姆兰g .房子,彼得•萨瓦河Junyun Lai阿曼达X.Y.陈,阿曼达·j·奥利弗,智l . Teo柯尔斯顿·l·托德,梅丽莎·a·亨德森劳伦Giuffrida,艾玛诉Petley,凯文•克朗雪Mardiana,大号n .纪德Camelia Quek Richard a . Scolyer乔治娜诉长,詹姆斯·s·维尔莫特Sherene法则中,菲利普·k·达西和保罗·a .导演。(2020)免疫检查点阻断后的抗肿瘤免疫反应需要巨噬细胞来源的CXCL9和CXCL10。临床。癌症Res 2020; 26:487-504
这项工作表明,趋化因子CXCL9和CXCL10对于常规免疫治疗的功效至关重要。

3.Sherly Mardiana, Benjamin J. Solomon, Phillip K. Darcy1*, and Paul A. Beavis* (2019)增压过继T细胞治疗克服实体肿瘤诱导的免疫抑制。科学反式。这些作者对这项工作贡献相同。
最近的CAR - T细胞领域的回顾。

4. Beavis Pa,Henderson Ma,Giuffrida L,Davenport Aj,Petley Ev,House Ig,Lai J,Sek K,Milenkovski N,John LB,Mardiana S,Slaney Cy,Trapani Ja,Loi S,Kershaw MH,Haynes Nm和达西PK(2018)双PD-1和CTLA-4检查点梗死通过调节CD103 +树突细胞的CD4 + Foxp3细胞促进抗肿瘤免疫应答癌症Immunol Res。2018年9月; 6(9):1069-1081
这项工作揭示了CD4 +效应细胞和树突细胞亚型之间的新型相互作用,这对于对免疫检查点阻断的反应至关重要。

5. Beavis Pa,Henderson Ma,Giuffrida L,Mills JK,Sek K,Cross Rs,Davenport AJ,John LB,Mardiana S,Slaney Cy,Johnstone RW,Trapani Ja,Stagg J,Loi S,Kats L,Gyorki D,Kershaw MH,Darcy PK(2017)靶向腺苷2A受体增强嵌合抗原受体T细胞功效。J Clin Invest。127(3)929-941。
这项研究表明,靶向A2AR可以增强CAR - T细胞在实体肿瘤中的功能。

6. Mardiana S,John Lb,亨德森MA,Slaney Cy,Von Scheidt B,Giuffrida L,Davenport Aj,Trapani Ja,Neeson Pj,Loi S,Haynes Nm,Kershaw Mh,Beavis Pa * Darcy PK *。(2017)辅助抗4- 1bb治疗在增强嵌合抗原受体T细胞抗肿瘤反应中的多功能作用。癌症res。77(6)1296-1309。*共同高级作者。
该研究表明,抗-41BB可以通过从事内源性免疫应答来增强汽车T细胞功能。

7. Dushyanthen S,Teo ZL,迦拉米,Savas P,Mintoff Cp,病毒萨米,亨德森Ma,Luen Sj,Mansour M,Kershaw Mh,Trapani Ja,Neeson PJ,Salgado R,Mcarthur Ga,Balko JM,Beavis Pa *,达西PK *,LOI S *。(2017)激动剂免疫疗法恢复MEK抑制改善乳腺癌疗效后的T细胞功能。NAT Communce。8(1)606. *共同高级作者。
本研究突出了RAS-MAPK-MEK SIGANALLING的关系和肿瘤细胞的免疫原性降低,导致免疫细胞浸润减少。显示MEK抑制剂和免疫激动剂治疗的组合,提高抗肿瘤免疫应答。

8. Beavis Pa,Milenkovski N,Henderson Ma,John LB,Allard B,Loi S,Kershaw MH,Stagg J,Darcy PK。(2015)腺苷受体2a阻断通过增强的抗肿瘤T细胞应答增加了抗PD-1的功效。癌症Immunol Res。3(5)506-517。
这篇高被引文献表明A2AR阻断可以提高抗pd -1的疗效。随后,这种联合疗法已经在多个地点进行临床试验,包括彼得麦卡勒姆癌症中心。华体会IM体育

9. Beavis Pa,Divisekera U,Paget C,Chow Mt,John LB,Devaud C,Dwyer K,Stagg J,Smyth MJ,Darcy PK。(2013)阻断A2A受体易于抑制CD73 +肿瘤的转移。Proc。Natl Acad SCI USA 110(36)14711-6。
这篇被高度引用的文章表明,阻断A2AR和A2BR可以减少肿瘤转移。

10.Beavis PA, Stagg J, Darcy PK, Smyth MJ。(2012)CD73:一种有效的抗肿瘤免疫反应抑制因子。免疫趋势33(5)231-7。
本综述涵盖免疫抑制CD73-腺苷轴及其与癌症的相关性。

研究计划