达西实验室参与开发有效利用免疫系统对抗癌症的新型战略。

我们实验室的目标是为癌症制定有效的免疫治疗。在包含免疫系统的循环血细胞中存在相当大的力量。我们试图通过使用抗癌基因赋予免疫细胞具有识别和破坏肿瘤细胞的能力来改变这种对抗癌细胞的抗癌能力。实验室的研究可分为以下主要领域:(1)增强内源性抗肿瘤免疫(2)组合疗法的策略,其中基因改性的免疫细胞与试剂组合以克服肿瘤诱导的免疫抑制微环境以产生最佳的抗肿瘤治疗。(3)细胞选择,其中在体内和(4)临床翻译中检测不同基因改性免疫细胞的相对抗肿瘤效应,其中基因和细胞的最终制剂准备用于临床试验。

研究项目

采用免疫治疗和免疫调节剂

靶向免疫抑制途径的疗效严重依赖于肿瘤宿主免疫曲目中肿瘤特异性T细胞的存在。在该项目中,我们建议利用Car T细胞作为肿瘤特异性T细胞来源,以克服这种限制。我们是第一个表明PD-1封闭显着提高了汽车T细胞疗法的功效。我们的目的是比较阻止其他检查点途径(CTLA-4,TIM-3,LAG-3)对我们自抗原小鼠模型的汽车T细胞功能的影响,并与免疫激动剂组合,包括抗-4-1bb和已知的抗-Ox-40易于刺激T细胞免疫。这些研究还将包括与靶向IDO和靶向CD73 /腺苷途径的抗拮抗药物的抑制剂组合汽车T细胞的实验。这些研究将涉及进入任何观察到的组合效应中涉及的免疫途径以及组合治疗是否可以增强贩运肿瘤部位的汽车T细胞的频率和/或功能。

调查各种免疫子集在采用免疫疗法中的相对作用

有效的免疫反应通常涉及先天和适应性免疫细胞,但如何用Car T细胞实现这一点。我们之前已经表明,CD8 +和CD4 + Car T细胞的转移产生小鼠的强烈抗肿瘤反应,并证明了通过汽车+ CD4细胞与IL-2分泌的同源的“帮助”是肿瘤根除不可或缺的。为了评估其他子集的功效,我们在所有出血细胞中产生了表达抗HER-2型汽车的转基因小鼠。对于该项目,我们将分离各种免疫细胞,在我们的同源自抗原模型中将各种免疫细胞与同源CD8 + Car T细胞进行共传送。细胞类型的兴趣将包括CD4(TH1,TH2,TH9),CD8亚群(TEM,TCM,TSCL)和先天细胞群(NK,NKT细胞)。

临床翻译

我们最近在澳大利亚完成了第一辆汽车T细胞试验,针对Ley + AML。我们展示了汽车T细胞跟踪到肿瘤和持续性的部位,反映了生物反应。与Pi Ben Solomon和来自美国Biotech Juno Therapeutics P / L的支持(2015年3月访问Ley Technology的许可协议),我们现在有道德清关,并具有TGA批准,以开始LEY +肺患者的下一辆汽车T细胞试验和其他实体癌症在2016年末。通过Mare Milvence王子和多米尼克墙,细胞疗法P / L正在进行所有细胞生产,并将追求我们翻译汽车T细胞管道产生的商业机会。与Paul Neeson和David Ritchie合作,他们共同主管血液学/免疫学翻译研究实验室(HITRL),我们将开发新的生物标记,并开发其他潜在的汽车T靶点和有前途的翻译组合疗法。

人们

Junyun Lai,博士后科学家
阿曼达奥利弗,博士生
梅丽莎亨德森,研究助理
Balaji amansamy,博士生
博德拉梅兰,博士生
Jeanne Butler,研究助理
Sathana Dushyanthen,博士生
冉丽,博士生
夏丽的玛丽娜,博士生
Aesha abu-rum,博士生
Kelden Richardson,博士生
凯文塞克,博士生
大卫张,荣誉学生
艾玛抚民,博士生
Bronte Nikolic,荣誉学生
安德鲁杰弗里斯,实验室经理
达西实验室

关键出版物

*比赛帕Henderson Ma Giuffrida L等...... * *达西PK.(2016)。靶向腺苷受体2a增强嵌合抗原受体(轿厢)T细胞的功效临床调查杂志.127(3):929-941。*通讯作者
本研究首次证明靶向A2A介导的抑制的潜力,以增强汽车T细胞的活性,特别是对轿厢T细胞的活性的固体肿瘤较小,并且腺苷介导的免疫抑制因其较为普遍的影响缺氧环境。

Mardiana S,John Lb等...... *比赛帕,*达西PK.(2017)。一种通过嵌合抗原受体T细胞增强抗肿瘤反应的辅助抗4-1BB治疗的多功能作用癌症研究。77(6):1296-1309。*通讯作者
本研究表明,使用免疫激动剂抗体如α-4-1BB mAb是一种可行的策略,用于显着增加汽车T细胞对固体癌症的治疗反应。

*比赛帕Milenkovski N等... * Darcy PK(2015)。腺苷受体2a阻断通过增强的抗肿瘤t细胞应答增加了抗PD-1的功效癌症免疫学研究.3(5):506-17。*通讯作者
本研究首先表明腺苷途径阻断可以通过增强T细胞应答来增强抗PD-1治疗,并且CD73的表达可以是抗PD-1的功效的潜在生物标志物。

比赛帕divisekera u等人......达西PK.(2013)。封锁A2A受体有效地抑制CD73 +肿瘤的转移国家科学院的诉讼程序.110(36):14711-6。
本研究是第一个描述使用腺苷受体拮抗剂来阻断腺苷免疫抑制和有效抑制CD73 +肿瘤转移的用途。

John Lb Devaud C等人...... Kershaw MH达西PK.(2013)。抗PD-1抗体治疗效果通过基因改性的T细胞效果增强了成熟的肿瘤。临床癌症研究.19(20):5636-46。
该研究是第一个报告给阻断PD-1免疫抑制的抗体的施用可以显着提高Car T细胞的肿瘤生长抑制。

Kershaw Mh Westwood Ja达西PK.(2013)。基因设计T细胞用于癌症治疗自然评论癌症.13(8):525-41。
一种综合评论,描述了使用基因改性T细胞进行癌症免疫疗法的最新临床前数据和临床研究。

John Lb,Howland Lj等人...... ..Kershaw MH,达西PK.(2012)。溶瘤病毒和抗4-1BB联合治疗引发强烈的抗肿瘤免疫反对已达成的癌症癌症研究.72(7):1651-60。*
*文章是由罗杰斯SS特色的。工作的组合。NAT REV CAN12(4):230,2012。
第一报告证明施用免疫活化试剂抗-4-1BB mAb可以显着提高溶氯痘病毒对小鼠癌症的疗效。

研究计划

职位可供选择

B.Sc.(荣誉)和博士机会适用于对上述领域有兴趣的学生。潜在学生应联系Phil Darcy或Paul Beavis博士的详情。

菲利普达西副教授副教授
[电子邮件受保护]
+61 3 8559 7093

Paul Bevis博士
[电子邮件受保护]
+61 3 8559 5051