皮尔森实验室的研究人员研究了信号通路调控的分子基础及其对细胞生长的控制。

我们的目的是了解这一过程的放松如何有助于癌症和如何可以有针对性地治疗疾病,通过:

  • 了解控制细胞生长的信号转导途径。
  • 进行生物化学和细胞生物学分析,分析细胞生长失控在癌症中的作用。
  • 分析以细胞生长为靶点治疗淋巴瘤、卵巢癌和前列腺癌临床前模型的新疗法。
  • 卵巢癌发病机制的药物基因组学分析和对新兴靶向治疗反应的预测因子。

研究项目

通过PI3K/AKT/mTORC1网络控制核糖体发生的生化和分子解剖机制

PI3K / AKT / MTORC1信号传导途径的失调在各种癌症中发生,并且被认为在恶性转化中发挥重要作用。该途径的下游作用来调节核糖体生物发生和翻译对于其致癌作用至关重要。在15至20%的人体恶性肿瘤中,癌基因Myc在15%至20%的人体恶性肿瘤中与PI3K / AKT / MTORC1通路相互作用,以形成恶性肿瘤的超信号网络。

我们假设,PI3K/AKT/mTORC1和MYC在恶性肿瘤过程中协同作用,确保核糖体在肿瘤细胞中保持硬连接。我们的科学信号传导出版物(Chan et al., 2011)阐述了MYC和PI3K/AKT/mTORC1合作通过RNA聚合酶I (Pol I)和核糖体生物发生调节核糖体DNA转录。最近,我们证明了靶向Pol I转录和PI3K/AKT/mTORC1通路的联合治疗可显著提高myc驱动淋巴瘤的疗效(Devlin等,2016)。因此,下一步是阐明MYC转录网络与PI3K/AKT/mTORC1通路合作调控Pol I转录的机制,这是本课题研究的基础。

项目目标:

  • 通过候选分析和高通量功能基因组学屏幕识别PI3K / AKT / MTORC1和MYC途径调制POL I伸长的机制。
  • 定义PI3K / AKT / MTORC1和MYC之间的相互作用,用于控制MYC驱动淋巴瘤细胞中POL I转录所需的体外体内
  • 研究通过核糖体分析和翻译组学来调节核糖体功能所需的PI3K/AKT/mTORC1和MYC之间的相互作用。

PI3K / AKT / MTORC1和MYC在癌症中的核糖体生物发生代谢控制

核糖体生物发生是细胞增殖过程中主要的能量消耗过程,是细胞生长和分裂所需蛋白质合成的速率限制。考虑到制造新核糖体的高能量需求,核糖体的生物发生与细胞代谢密切相关就不足为奇了。

我们假设PI3K / AKT / MTORC1途径和MYC对于核糖体生物发生的营养调节至关重要。我们最近证明,通过MTORC1激活S6K1和MYC的氨基酸依赖信号传导对于调节核糖体生物发生至关重要。

以下目的将调查这一假设:

  • 响应于营养素(和能量)水平的变化,定义核糖体生物发生控制的机制。
  • 在myc驱动的b细胞淋巴瘤中,定义营养信号和/或谷氨酰胺溶解在核糖体生物发生、细胞生长和生存调节中的需求。
  • 鉴定有效的新陈代谢修饰疗法,以改善/克服核糖组生物发生靶向疗法的抗性的疗效。

Akt驱动的衰老和癌症

PI3K/AKT/mTORC1信号通路的过度激活是许多散发性人类癌症的标志。然而,我们和其他人已经证明,在正常细胞中,该通路的慢性激活可诱导衰老,这有效地起到“刹车”的作用,在恶性肿瘤的进展。

我们假设特定的遗传变化克服了这种制动,并允许增加癌症发育所需的细胞增殖和转化。我们以前的工作表明,正常人体细胞中的AKT诱导的衰老通过P53和MTORC1依赖机制(Astle等,2011)发生。了解在正常细胞中癌基因诱导的衰老的基础,以及如何在癌细胞中颠覆癌细胞将提供对癌症发育机制以及如何瞄准的内容。为了研究这一点,我们已经进行了一种多参数基因组RNAi屏幕,用于旁路Akt诱导的衰老并确定了几个候选者。

该项目旨在跟进屏幕结果:

  • 定义akt诱导正常细胞衰老的机制。
  • 确定克服AKT诱导的衰老所需的遗传变化。

人们

Elaine Sanij博士,高级研究员;主题领导:靶向核糖体生物发生在卵巢癌
Jian Kang博士,研究官
Keefe Chan博士,研究员
郝珊朱,研究生
Natalie Brajanovski,临床试验研究助理

关键出版物

Hein N,Cameron DP,汉南公里,Nguyen Nn,Fong Cy,南瓜J,Wall M,Cavy M,Cullinane C,僵局J,Devlin Jr,乔治阿尔·萨姆·e,quin j,poortinga g,verbrugge我,贝克a,rydgin d,哈里森sj,rozariojd,powell ja,pitson sm,zuber j,johnstone rw,dawson ma,guthridge ma,wei a,mcarthur ga,Pearson RB.,汉南路(2017)。Pol I转录抑制通过靶向白血病起始细胞群治疗小鼠和人类AML。129(21) 2882 - 2895。

Rebello RJ,Kusnadi E,Cameron DP,Pearson HB,Lesmana A,Devlin JR,Wordgin D,Clark AK,Porter L,Pedersen J,Sandhu S,Risbridger GP,Pearson RB.*, han RD*, Furic L*(2016)。RNA Pol I转录和PIM激酶的双重抑制是治疗晚期前列腺癌的新途径中国癌症Res。22日(22):5539 - 52。*联合资深作者

Devlin Jr,Hannan Km,Hein N,Culinane C,Kusnadi E,NG Py,George AJ,Shortt J,Bywater MJ,Poortinga G,Sanij E,Kang J,Durygin D,O'Brien S,Johnstone RW,Mcarthur Ga,汉南路,Pearson RB.(2016)。以核糖体生物发生和mRNA翻译为靶点的联合治疗协同延长myc驱动淋巴瘤的生存期癌症越是加大.6(1):59-70。

Wall M, Poortinga G, Stanley KL, Lindemann RK, Bots M, Chan CJ, Bywater MJ, Kinross KM, Astle MV, Waldeck K, Hannan KM, Shortt J, Smyth MJ, Lowe SW, Hannan RD,Pearson RB.,约翰斯通rw,mcarthur ga(2013)。mTORC1抑制剂依维莫司通过恢复癌基因诱导的衰老来预防和治疗Eμ-Myc淋巴瘤癌症越是加大3(1): 82 - 95。

Sheppard ke,Cullinane C,汉南公里,墙M,Chan J,Barber F,Foo J,Cameron D,Neilsen A,NG P,Ellul J,Kleinschmidt M,Kinross Km,Bowtell DD,Christensen JG,HICKS RJ,Johnstone RW,Mcarthur Ga,Hannan Rd,Phillips Wa,Pearson RB.(2013)。结合选择性PI3K/mTOR和RAS/ERK通路抑制剂协同抑制卵巢癌细胞生长欧j癌症49(18): 3936 - 44。

MV号楼,汉南路,吴沛,李瑞斯,乔治AJ,徐ak, Haupt Y,汉南路,Pearson RB.(2012)。在没有DNA损伤的情况下,通过MTORC1和P53诱导人体细胞中的衰老:对恶性肿瘤靶向MTOR的影响oncogene.。31(15):1949 - 62。

Bywater M, Poortinga G, Sanij E, Hein N, Peck A, Cullinane C, Wall M, Cluse L, Drygin D, Anderes K, Huser N, Proffitt C, Bliesath J, Haddach M, Schwaebe MK, Ryckman DM, Rice WG, Schmitt C, Lowe SW, Johnstone RW,Pearson RB.McArthur GA, Hannan RD(2012)。抑制RNA聚合酶I作为促进P53癌症特异性活化的治疗策略癌细胞.22(1):51-65。

研究项目