在Goel实验室中,我们研究了细胞周期机械以及它如何影响癌细胞和基质细胞的乳腺癌生物学。我们的目标是利用我们的发现,为乳腺癌设计新的药物疗法。

医学肿瘤顾问;小组组长,初级教员

具有吸引力的细胞增殖是癌症的标志。在大多数乳腺癌中,癌细胞分裂依赖于细胞周期蛋白依赖性激酶4和6(CDK4 / 6),酶促促进细胞循环的G1相移入S期的酶。最近,药理学CDK4 / 6抑制剂已成为可用,这些试剂大大提高了许多乳腺癌患者的存活结果。

尽管CDK4 / 6抑制剂设计用于抑制癌细胞增殖,但很明显,它们比这更好。例如,我们已经表明了CDK4 / 6抑制剂可以在乳腺癌细胞内重新缠绕激酶电路,提供与受体酪氨酸激酶(RTKS)的抑制剂组合它们的理由。我们也发现了CDK4 / 6抑制剂增强抗肿瘤免疫力,以前未被未被批评的活动机制。

在GoEL实验室中,我们认为,对CDK4 / 6抑制剂如何在乳腺癌中发挥作用的更深入了解 - 不仅是乳腺癌细胞,而且对免疫细胞和其他基质细胞类型的影响至关重要。只有这样,我们将能够找到制造这些药物更有效的方法,并制定克服CDK4 / 6抑制剂抗性的策略。

我们在实验室中使用的一些关键技术包括:

  • 创建新型,免疫态态转基因小鼠模型的乳腺癌
  • 癌症转录组和外形组织的复杂分析,包括在单细胞水平
  • 使用复合库和CRISPR-CAS9技术的高通量筛选
  • 临床标本中发现的验证

虽然我们的实验室研究涉及细胞和小鼠的细胞周期生物学的深入探究,但我们的目标是每个项目最终都能形成一种新的治疗策略,可以在临床试验中进行测试。事实上,我们迄今为止的主要发现都已转化为大规模的临床试验。

主要成就

Goel等人,肿瘤细胞2016

2016年,我们发表了第一个报告描述CDK4 / 6抑制剂在治疗乳腺癌中与受体酪氨酸激酶抑制剂促进的分子机制。重要的是,本研究导致了两种全球性随机试验的行为,检查CDK4 / 6抑制剂在HER2阳性乳腺癌中的作用。我们的实验室在这两项试验中发挥着重要作用。

封面图片:靶向治疗和癌症之间的斗争以一场棋局作为象征,国王描绘了耐药的her2阳性乳腺癌。单独作用,抗her2疗法(the knight)并不威胁耐药肿瘤。然而,CDK4/6抑制剂(queen)通过抑制RB的磷酸化直接攻击它。此外,CDK4/6抑制也重新确立了抗her2治疗的疗效。只有当这两种药物协同作用时,RB和S6RP的磷酸化都被抑制,最大程度地抑制了细胞增殖(将王将死)。

Goel,Dryisto等,自然2017

2017年,我们发表了一篇文章第一个报告表明CDK4/6抑制剂可增强抗肿瘤免疫反应。这是一个出乎意料的发现,并为探索细胞周期和癌症免疫之间的相互作用开辟了一个新的研究领域。此外,这项工作还引发了大量探索CDK4/6抑制剂与免疫治疗结合的临床试验。

重要的是,这种现象是由肿瘤细胞增强抗原呈递以及对免疫细胞的直接影响所驱动的。

Goel等人,2018年细胞生物学的趋势

本文突出了细胞生物学趋势的封面,描述了我们对癌症CDK4 / 6途径的思考。

药物抑制剂或周期蛋白依赖性激酶4和6 (CDK4/6)被开发为癌细胞增殖抑制剂。然而,CDK4/6抑制剂也可以诱导类似细胞衰老的状态,这与癌细胞的代谢、免疫原性和激酶依赖性的根本改变有关。在这张图片中,较小的花朵象征着未经治疗的癌细胞,较大的花朵象征着在CDK4/6抑制反应中发生的戏剧性的生物变化。治疗揭示了不可预见的复杂层次,有时,暴露了可能用于提高治疗效果的新弱点。

研究项目

在乳腺癌中揭露获得性抗CDK4 / 6抑制的机制

大多数转移性乳腺癌患者将获得CDK4 / 6抑制剂作为其治疗的一部分。虽然这些药物在大多数情况下具有高度效率,但随着时间的推移,肿瘤几乎总是从CDK4 / 6抑制剂获得抵抗力。DNA测序研究未能在大多数情况下揭开这种抗性的突变原因。确实对大多数患者来说,我们对他们的肿瘤产生了克服CDK4 / 6抑制剂抗性的原因,我们都不了解为什么没有良好的策略来克服它。使用独特的鼠标和细胞系模型,我们正在探索新的CDK4 / 6抑制剂抗性的新型,非突变机制。

CDK4 / 6抑制剂对肿瘤免疫环境的影响

尽管一些临床前研究已经证明,CDK4/6抑制剂增强抗肿瘤免疫反应,但其发生的确切机制仍不清楚。在与免疫学和生物信息学专家的同事合作中,我们正在分析CDK4/6抑制剂是如何改变肿瘤内免疫细胞数量和功能的。我们相信这项研究将有助于确定CDK4/6抑制剂的理想免疫治疗伙伴。

表征CDK4 / 6抑制剂诱导的“衰老”

CDK4 / 6抑制剂激活RB肿瘤抑制剂,并在此时诱导类似于细胞衰老的细胞表型。在非癌细胞中,细胞衰老与癌细胞代谢,表观遗传型谱和激酶信号传导的显着改变有关。然而,目前尚不清楚古典衰老的这些特征是否在用CDK4 / 6抑制剂处理的肿瘤细胞中覆盖。使用各种体外和体内方法,我们正在探索CDK4 / 6抑制剂诱导的“衰老”的性质寻找癌细胞生物学的变化,暴露新的治疗性脆弱性。

了解RB蛋白在癌症中的作用

CDK4/6抑制剂促进RB的低磷酸化,加强其与E2F因子的结合,从而阻断细胞周期。我们正在积极研究RB低磷酸化是否在癌细胞中有其他转录结果,这可能解释了CDK4/6抑制的生物学效应。此外,我们正在研究RB(一种常见的癌症基因组事件)的丢失如何影响肿瘤生物学和更广泛的治疗反应。

人们

Rhiannon Coulson,研究助理
四月瓦特,博士生
卢坤辉,博士后
Catherine Piggin,博士后科学家

关键出版物

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研究计划

可用的位置

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