Haupt实验室探索了控制肿瘤抑制因子的新的调节途径。

我们的研究旨在回答以下问题:

  1. 我们可以通过靶向战略致癌e3连接酶治疗肿瘤抑制吗?
  2. 癌症性别差异的关键决定因素是什么?
  3. 哪些是在癌症中驱动致癌突变型p53的主要调控途径?
  4. p53在确定癌症免疫谱和对癌症免疫治疗反应中的作用是什么?

研究项目

我们能否通过靶向关键的致癌E3连接酶来治疗性地恢复肿瘤抑制?

驱动癌症的一个常见事件是由于肿瘤抑制因子被E3泛素连接酶过度降解而导致其功能丧失。我们的开创性研究为p53及其E3连接酶复合物Mdm2/MDM4,以及肿瘤抑制子PML/p27及其E3连接酶E6AP建立了这种现象。为了发现前列腺癌和乳腺癌的关键肿瘤抑制通路,我们采用了蛋白质组学和基因组发现方法,并应用了计算和生物信息学分析。我们发现了新的生命肿瘤抑制通路。目前,我们正在利用基因方法在培养、复杂的临床前小鼠模型和人类样本中探索关键候选基因的作用,以测试通过靶向关键E3连接酶恢复肿瘤抑制的有效性。

发现癌症性差异的关键决定因素

癌症发生频率和存活率的性别差异已被证实,但尚未完全了解。男性的癌症发病率和癌症死亡率高于女性只能部分解释为性激素、生活方式和接触致癌物。这意味着男女之间的抗癌防御机制可能无法发挥同样的作用。利用生物信息学方法,我们发现,在大多数非生殖性癌症中,TP53突变在男性中比在女性中更普遍,从而影响两性之间p53网络的功能。基于这一发现,我们正在使用生物信息学方法和我们的临床前模型,详细探索p53对多种非生殖性癌症中癌症性别差异的影响。

https://www.abc.net.au/radionational/programs/healthreport/sex-differences-in-cancer/11757050

https://www.scimex.org/newsfeed/understanding-why-men-get-more-cancer-than-women

这是癌症中致癌突变体p53的关键调节途径吗?

一半的人类癌症病例中都会出现p53突变。p53的错义突变不仅会导致wt型p53功能的丧失,而且还会导致neomorphic,致瘤功能获得(GOFs)的获得,从而驱动癌症的进展和转移。对p53突变调控的详细了解对于我们理解癌症生物学和设计新的治疗方法是必不可少的。我们进行了全基因组的“功能丧失”筛选(siRNA, miRNA, lncRNA),并结合生物信息学分析来识别突变型p53的新调控因子。我们目前正在研究新的p53突变调控因子,探索它们的作用机制,并开发靶向p53突变体在癌症中的新方法。

Sue Haupt,高级研究员
Simon Keam,博士后研究员
弗兰科·卡拉米亚,博士生
奥克塔维奥·埃尔南德斯·梅希亚,博士生
阿杰勒(艾达)阿古普坦,博士生
Don Fruedenstein,生物信息大师学生
Arielle Kogan,研究助理
凯西·利奇菲尔德,研究助理
艾玛查尔顿,实验室技术员
艾米莉玉汉太阳,实验室技术员

主要出版物

Haupt S, Caramia F., S, Soussi T., Lozano G., Chen H., Liang H., Speed TP.;,Haupt Y(2019)。p53及其X染色体网络功能完整性的癌症性别差异鉴定。Nat Commun。26日(10):5385。

相关新闻:

https://www.abc.net.au/radionational/programs/healthreport/sex-differences-in-cancer/11757050

https://www.scimex.org/newsfeed/understanding-why-men-get-more-cancer-than-women

Gamell C, Bandilovska I, Gulati T, Kogan A, Lim SC, Kovacevic Z, Takano EA, Timpone C, Agupitan AD, Litchfield C, Blandino G, Horvath LG, Fox SB, Williams SG, Russo A, Gallo E, Paul PJ, Mitchell C, Sandhu S, Keam SP, Haupt S, Richardson DR, Haupt Y。E6AP促进前列腺癌的转移表型。iScience。2019年12月20日,22:1-15。doi: 10.1016 / j.isci.2019.10.065。

Gulati T, Huang C, Caramia F, Raghu D, Paul PJ, Goode RJA, Keam SP, Williams SG, Haupt S, Kleifeld O, Schittenhelm RB, Gamell C,Haupty(2018)。DU145前列腺癌细胞中e6相关蛋白(E6AP)靶点的蛋白转录组测定分子和细胞蛋白质组学。17(6): 1170 - 1183。

Gamell C, Gulati T, Levav-Cohen Y, Young R, Do H, Pilling P, Takano E, Watkins N, Fox SB, Russell PA, Ginsberg D, Monahan BJ, Wright G, Dobrovic A, Haupt S, Solomon B,Haupt Y(2017)。E3泛素连接酶E6AP丰度的降低有助于降低INK4/ARF位点在非小细胞肺癌中的表达Sci的信号10 (461): eaaf8223。

相关新闻:

//www.karenyellowtail.com/news/new-pathway-identified-precision-medicine-..。

Miranda PJ, Buckley D, Raghu D, Pang JM, Takano EA, Vijayakumaran Teunisse FAS, Posner A, Procter T, Herold MJ, Gamell C, Fox SB, Jochemsen A, Haupt S,Haupt Y(2017)。MDM4是治疗p53突变型乳腺癌的合理靶点中草药241(5): 661 - 670。

Paul PJ, Raghu D, Chan AL, Gulati T, Lambeth L, Takano E, Herold MJ, Hagekyriakou J, Vessella RL, fedelc, Shackleton M, Williams ED, Fox S, Williams S, Haupt S, Gamell C,Haupt Y(2016)。通过靶向E3连接酶E6AP恢复前列腺癌中的肿瘤抑制致癌基因。35(48): 6235 - 6245。

研究项目

可用的位置

学生的机会

Haupt实验室正在为荣誉学生,硕士学生,博士生和MD学生提供项目。我们寻求学生进行基于实验室的实验研究和基于生物信息学的研究。以下研究项目可用:

探索抗癌治疗的新方法:操纵突变型p53。
在本项目中,该学生将研究高含量筛选出来的关键候选调控因子,探索p53突变体的调控,并为靶向p53突变体的抗癌药物定义新的靶点。该学生将测试靶向这些调节因子治疗突变型p53癌症的疗效。

通过靶向特异性E3泛素连接酶恢复肿瘤抑制
在这个项目中,学生将描述关键的E3连接酶在规避前列腺癌和乳腺癌肿瘤抑制中的作用。该学生将开发针对E3连接酶的新的治疗机会,以恢复肿瘤抑制。该项目将涉及多种分子和生化分析,以及细胞培养,复杂的临床前小鼠模型,人类样本和治疗方法。

人类癌症的关键驱动因子突变型p53调控通路的计算分析。
为了深入了解突变型p53的调控,我们进行了多种功能丧失、全基因组筛选(siRNA、miRNA和lncRNA)。在这个项目中,学生将使用从这些筛选和公开可用数据中获得的数据进行计算和生物信息学分析,以探索突变型p53的新的调控途径。要求具备计算生物学和生物信息学方面的知识。

癌症性别差异的分子探索

我们最近发现了p53在非生殖癌性别差异中的作用。在这个项目中,学生将探索p53影响癌症性别差异的机制,并将识别p53相关的信号,从而更好地以性别特异性的方式诊断癌症。本项目分为两个部分:

  1. 一种生物信息方法,在其中候选人期望有计算生物学和生物信息学的知识。
  2. 一个以湿实验为基础的项目,学生将在文化和临床前模型中测试我们的假设。